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Warum klinische Studien, Was will man zeigen?

Bis heute reichen die therapeutischen Maßnahmen im Gesundheitssystem leider immer noch nicht aus, daher besteht immer wieder der Bedarf an neuen und besseren Arzneimitteln. Denn bei vielen nicht ausreichend therapierbarer Erkrankungen [z.B. AIDS, Krebs, Multiple Sklerose, Morbus Alzheimer etc.] oder anderer chronischer Erkrankungen, müssen immer wieder neue Therapien getestet werden, um zu versuchen eine bessere, verträglichere und wirksamere Therapie zu finden. Bis ein Medikament allerdings endgültig zugelassen wird sind schon viele Tests und Prüfungen gelaufen, denn in jeder Phase wird sorgfältig überprüft ob das Prüfpräparat die Anforderungen und die Erwartungen erfüllt.

Aber selbst nach Zulassung wird noch versucht die Therapien zu verbessern in sogenannten TOPs. In diesen "Studien" wird mit bereits auf dem Markt zugelassenen Medikamenten geprüft wie die Therapie zu optimieren ist.

Klinische Prüfungen haben aber immer ein und den selben Zweck...

Entwicklung neuer diagnostischer Methoden, neuer Präventionsverfahren, neuer Therapiekonzepte
Überprüfung bestehender Therapiekonzepte
Optimierung therapeutischer Standards
Wirksamkeit einer Therapie
Gleichwertigkeit zweier Therapien/Verfahren
Überlegenheit einer Therapie/eines Verfahrens
Nicht-Unterlegenheit einer Therapie/eines Verfahrens

Definition "Klinische Prüfung"

Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, um klinische, pharmakologische und/oder sonstige pharmakodynamische Wirkungen von Prüfpräparaten zu erforschen oder nachzuweisen und/oder jede Nebenwirkung von Prüfpräparaten festzustellen und/oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Prüfpräparaten zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von deren Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit zu überzeugen.

Was messen klinische Studien ?

Wirksamkeit einer Therapie
"klinischen Endpunkt" (definiert den klinisch relevanten Unterschied z. B. Tod)
Surrogatparameter (Ersatz für den Endpunkt z.B. HBa1c bei Diabetes mellitus)
Sicherheit
Verträglichkeit
PK = Pharmakokinetik (Arzneimittelstudien)
PKD = Pharmakodynamik (Arzneimittelstudien)

Studienphasen

Basisforschung:

Die Methodik erfolgt per Computer mit aided drug Design. Ziel: Arzneistoff

Präklinik:

Alle Untersuchungen nicht am Mensch
Tiermodelle
Zellkulturen, biochemische/biophysische Untersuchungen
Pharmakologische Untersuchungen
Dauer der Wirkung
Wirkungsmechanismus
Wirkungsort
Dosis - Wirkung - Beziehung
Toxizität akut und bei Langzeit - Gabe
Unerwünschte Wirkungen, Vergiftungsbild, Behandlung (Tiermodell z. B. RR - Abfall); Erwünschte Wirkungen
Pharmakokinetik
Verschiedene Applikationsformen (per oral, intravenös)

Ziel: Wirkungen, Wirkmechanismus und Toxizität, Entwicklung der Darreichungsform (bzw. Dosis bei Menschen anwendbar)

Zeitablauf: In der Regel vor Klinik, ansonsten auch teils parallel zur klinischen Entwicklung (z.B. Langzeittoxizität)

Toxikologie:

Die Methodik erfolgt über Langzeit - Tierversuche ( ca. 52 Wochen )

Ziel: Akute und chronische Toxikologie

Phase I:

Erste Anwendung einer neuen Substanz am Menschen
gesunde Probanten [+mit eingeschränkter Leber -oder Nierenfunktion (symptomtragende Probanten)]
Patienten nur in besonderen Fällen z.B. onkologische Studien
n=20-50
1 - 7 Tage
Prüfung der Sicherheit und Verträglichkeit verschiedener Dosierungen
PK und PKD am Menschen
Keine therapeutischen Ziele

Ziel: Pharmakologie, Verträglichkeit, sichere Dosierung für die Anwendung an Patienten

Phase II:

Frühe Patientenstudien, strikte Selektionskriterien (z.B. betreffende Krankheit)
n=100-500
8 - 12 Wochen
(Doppelblindstudien)
(pharmakologische Interaktionsstudien)
Exploratorische Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit
Verschiedene Dosierungen im Vergleich zu Placebo
Bewertung/Auswertung (Evaluation) verschiedener Endpunkte (Zielparameter)
Verschiedene Schweregrade der Zielerkrankung

Ziel: Nachweis der Wirkung, Verträglichkeit, Dosisfindung, Interaktionen und des Behandlungsschemas für die Phase III

Phase III:

Multizentrische Patientenstudien
n=1500-5000 oder mehr
6 - 48 Wochen oder länger
Randomisiert, doppelblind, kontrolliert (Placebo, Standart)
Prüfung der therapeutischen Wirksamkeit und der Sicherheit
Breite Population, verschiedene Krankheitsstadien (praxisnah)
Dosis - Wirkung - Beziehung
Anwendungsbeobachtung

Ziel: Nachweis der Verträglichkeit und der therapeutischen Wirksamkeit und Relevanz, Zulassung des neuen Wirkstoffes

Phase IV:

Therapeutische Anwendung in großen Patientenstudien nach der Zulassung
n=2000 - 10000
Dauer = Monate - Jahre
Doppelblindstudien
Endpunktstudien (Vergleiche mit Konkurrenzprodukten und Placebo)
Erfassung seltener unerwünschter Wirkungen
Erfassung von Interaktionen
Ökonomie
Sicherheit (große Patientenzahl)

Ziel: Langzeitverträglichkeit, Optimierung der Anwendung des Medikamentes, Untersuchung von NW und Interaktionen mit anderen Medikamenten, therapeutische Effizienz

Studienarten

Therapiestudien
Diagnosestudien
Cave (keine "echte" klinische Studie)
Gesundheitsökonomische Studien
pidemiologische Studien

EAP [Early Access Program]

Diese Präparate stehen bereits kurz vor der FDA-Zulassung. EAPs sind in den meisten Fällen für 48 Wochen angesetzt, im EAP wird nur die Prüfsubstanz verwendet und bei Bedarf eines oder mehrere bereits zugelassen Medikamente als Backbone Therapie.

TOP [Therapie - Optimierungs - Studie]

Eine Therapie - Optimierungs - Studie ist eine nicht kommerzielle klinische Prüfung, die von Wissenschaftlern ohne Beteiligung der Pharma Industrie durchgeführt wird. TOPs können einen hohen Nutzen für die betroffenen Patienten haben.

Medikamente sind bereits zugelassen
Forschungsinteresse
Sponsor in der Regel Arzt, Universität
kontrolliert
Unterliegen nicht immer den selben Regeln wie derer zur Zulassung von Medikamenten
Öffentliche und private Finanzierung
Optimale neue Dosisfindung
prospektiv
experimentell
Nach Abschluss der Studie evtl. Neuzulassung des Medikamentes

Ziel: Verbesserung des Therapiestandards, Steigerung der Versorgungsqualität

Nicht Interventionelle Studie [NIS]

NIS haben zum 01.01.2008 die Anwendungsbeobachtungen abgelöst. Hierbei werden bereits zugelassene Präparate verordnet, dies geschieht um bei jedem Patienten einen individuellen Therapieerfolg zu erzielen. Zudem stehen dem Hersteller hiermit auch nach der Zulassung, Daten und Erkenntnisse zur Verfügung, bei Einnahme unter Alltagsbedingungen. Bei einer NIS muss der Patient wie bei jeder anderen Studie auch eine Patientenaufklärung erhalten und eine Einverständniserklärung unterschreiben. Nur dann können Daten zu einem Patienten erfasst werden. Zudem können bereits bestehende Dosierungen optimiert und verbessert werden. Weiterhin wird auch jede weitere Nebenwirkungen im Verlauf einer Therapie erfasst.

Kohorte

Kohorten können prospektiv als auch retrospektiv durchgeführt werden, diese laufen meist über einen Zeitraum von mindestens 3 - 5 Jahren. Kohorten sollen Daten zur Erfassung der Langzeitverträglichkeit eines Medikamentes geben und dienen auch zur Dosisoptimierung. Während einer Kohorte sollte das Prüfpräparat möglichst nicht gewechselt werden.

Design klinischer Studien

(1)Plazebovergleich / aktive Kontrollgruppe / Paralleldesign

Die Zuteilung der Patient in den einen oder den anderen Arm erfolgt per Zufall durch die Randomisierung bei diesen Designs. Viele klinische Studien werden mit diesem Design durchgeführt, hierbei wird der Effekt einer Substanz in der Patientengruppe mit einer oder mehreren Kontrollgruppen verglichen. In den Kontrollgruppen wird entweder ein Plazebo oder ein Standardmedikament verwendet.

(2)Verblindung

Hierbei entsteht Behandlungs- und Beobachtungsgleichheit sowie die Minimierung systematischer Fehler (Selektion von Patienten, Beurteilung von Nebenwirkungen, Beurteilung der Wirksamkeit).

Offene Studie	=>	Keine Verblindung
Einfach blinde Studie	=>	Verblindung des Patienten
Doppel blinde Studie	=>	Verblindung aller an der Studie beteiligten Personen (Patient, Prüfarzt, Study Nurse, Monitor)

(3)Randomisierung

Zufallsabhängiges Verfahren zur Zuteilung der Studienteilnehmer auf die Behandlungsarme. Dies erfolgt um die Wirkung und die Sicherheit des Präparates objektiv beurteilen zu können und um dies sicher zustellen erfolgt der Vergleich mit dem Standartpräparat oder Plazebo.

Die Randomisierung erfolgt damit zur gleichmäßigen Patientenverteilung und zur Vermeidung von systematischen Fehlern. Die Randomisierung ist eine akzeptierte Standartmethode.

Methode: Tabelle mit Zufallszahlen, PC-Programm etc.

Planung und Vorbereitung einer klinischen Prüfung in einem pharmazeutischen Unternehmen (Sponsor)

Substanzentwicklung (Präklinik)
Beauftragung eines Labors
Herstellung
Zusammenfassung der Ereignisse in der Investigators Brochure
Entwicklung Phase I-Studie

F&E (Forschung und Entwicklung)

Substanzentwicklung
Projektentwicklung / - Auswertung
Projektmanagement
Datenmanagement
Qualitätssicherung
Zulassung
Stufenplanbeauftragte/Koordinator von NW od. ähnlichen Ereignissen in Bezug auf das Medikament

Studienpersonal

Studienleiter / LKP
Studienkoordinator / Projektmanager
CRA
Biometriker
Med. Dokumentare / Dokumentationsassistenten
Studiensekretär /-in
Datentypisten
Auditoren

Klinische Forschung - Projektentwicklung

Erarbeiten eines Studiendesigns zusammen mit Biometriker
Ausarbeiten des Studienprotokolls
Protokollbegutachtung
Sicherung der Finanzierung
Abschluss der Versicherung
Einholen des EK-Votums
Meldung der Bundesoberbehörde
Rekrutierung von Kooperationspartnern

Klinische Forschung - Projektmanagement

Prüfarztrekrutierung
Vertragsabschluß
Einholen der Ethikvoten für die Prüfzentren
Meldung der Länderbehörden
Aufbau der Studienlogistik
Initiierungsbesuch
Randomisation
Rekrutierungsüberwachung
Motivation der Prüfärzte / Studienassistenten
Monitoring

Datenmanagement

Prüfung auf Vollständigkeit und Plausibilität
Erstellen der Queries (Rückfragen)
Monitoring (Source Data Verification etc.)
Dateneingabe (doppelt)
Erstellen des Auswerte-Datensatzes

Monitoring

Die Rechte und das Wohl der Prüfungsteilnehmer müssen geschützt werden, die berichteten Prüfungsdaten müssen korrekt, vollständig und anhand der Originalunterlagen nachprüfbar sein. Ein Monitor überprüft beim Besuch im Prüfzentrum viele Dinge, anbei einige Aufgaben des Monitors. Ihr solltet bei Monitorbesuchen immer etwas Zeit mit einplanen, da dies eine aufwendige Sache ist. Zudem sollte dem Monitor ein Raum sowie wenn notwenig ein Internetzugang zur Verfügung stehen.

Quelldatenkontrolle
Überprüfung und Bilanzierung der Studienmedikation
Kontrolle der Studienunterlagen
Kontrolle der technischen Ausstattung
Kontrolle des ISF